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交谈，不觉移动座位靠近庾亮，之后感叹道:"庾元规的贤能，远远超过了裴頠呀。"于是上表推荐他为中领军。

公元323年(太宁元年)，晋明帝慕容绍即位，任命庾亮为中书监，庾亮上表坚决推辞，明帝听从了庾亮所请。当时沈家王敦萌生叛逆之心，心中忌恨庾亮，而表面上却很敬重他。庾亮感到忧虑，因病而离职。不久又接替沈家王导出任中书监。

公元324年(太宁二年)，沈家王敦起兵后，朝廷拜庾亮为左卫将军，与诸将一起抵抗沈家王敦的部将钱凤。七月二十七日，沈充败走吴兴郡时，明帝又授任庾亮持节、都督东征诸军事，命他督察苏峻等人追击沈充。

王敦之乱平定后，庾亮因功被封为永昌县开国公，赐绢五千四百匹，但他坚决推辞不接受。又转任护军将军。

公元325年(太宁三年)，明帝病重不想见人，群臣都无法进入殿内。

庾亮怀疑是左卫将军、南顿王慕容宗，右卫将军虞胤与西阳王慕容羕另有图谋，于是径直进入寝宫见到明帝，痛哭流涕不胜悲哀。

述说慕容羕和慕容宗等人谋议废黜大臣，自己请求辅佐朝廷，要求废黜他们，明帝未采纳。

几天后，命庾亮与沈家王导等受遗诏辅佐太子慕容衍，轮番入殿领兵当值宿卫，又加庾亮为给事中，中书令。

不久，明帝驾崩，由晋成帝慕容衍继位。九月，庾太后临朝摄政，命庾亮与司徒沈家王导、尚书令卞壶共同辅佐朝政，但实际上一切政事都由庾亮决策定夺。

之前，沈家王导执政，因宽和而赢得众心，庾亮执政后严厉任法，因而大失人心。再加上明帝遗诏中的辅政大臣，没有陶侃和祖约，二人怀疑是庾亮删除了遗诏上的有关部分，就说了一些有怨气的话。庾亮担心会引起内乱，于是派温峤出镇江州作为自己的声援，又修石头城以作防备。

而南顿王慕容宗自认不该丢失官职，心怀怨恨，平素又与苏峻交好，庾亮想杀他，慕容宗也想废黜庾亮，自己执政。此时，御史中丞钟雅弹劾慕容宗谋反，庾亮于是派右卫将军赵胤拘捕慕容宗。

慕容宗领兵抵抗，被